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徐虹,张欣,陈宏. 膀胱输尿管反流的精准诊治进展[J /CD] . 中华肾病研究电子杂志, 2016,5( 2) : 56-60.

作者: 时间:2018/1/29

      专家简介: 徐虹,儿科教授, 主任医师, 博士生导师。现担任中华医学会
      儿科分会肾脏学组副组长、上海儿科学会肾脏学组组长、复旦大学小儿肾脏
      和泌尿系统疾病诊治中心主任、复旦大学附属儿科医院肾脏科学科带头人、
      复旦大学附属儿科医院党委书记等。近五年来主持三项国家自然科学基金,
      作为首席科学家承担 2010 年国家卫生部行业科研儿科项目( 农村儿童保健
      与常见病防治适宜技术的推广及应用, 项目编号 201002006) ; 作为骨干参加
      国家重大科学研究计划项目( 哺乳动物后肾发育重要环节及关键调控因子
      的研究,2011CB944000) 。2010 年 12 月上海复旦大学附属儿科医院被国际儿科肾脏病学会
      ( IPNA) 批准为 IPNA Fellowship 培训中心 ( 中国上海) , 徐 虹 教 授 担 任 中 心 主 任; 成功申办
      2013 年在中国上海举办的第 16 届国际小儿肾脏病大会,徐虹教授担任大会主席。
【摘要】 膀胱输尿管反流( VUR) 是儿童最为常见的泌尿系统疾病, 该病使患儿更易出现肾盂肾炎,是儿童尿路感染后肾脏疤痕形成的最重要的风险因素。到目前为止, 对 VUR 的诊断及治疗仍
有很多争议,其争议内容主要是围绕着哪些儿童应该评估反流的有无, 以及一旦确诊 VUR 时哪些儿童又应该接受治疗及接受何种治疗。VUR 是一种遗传性疾病, 但是该病具有种族差异性、遗传异质
性等特点,迄今为止国际上尚没有公认的、一致的主要致病基因。明确不同基因突变所致的 VUR 的研究,有助于做出肾疤痕形成是先天性还是后天性的判断,从而在临床做出精确诊断及精准治疗 。
【关键词】 膀胱输尿管反流; 尿路感染; 儿童; 基因; 精准医学
Progress of precise diagnosis and treatment for vesicoureteral reflux Xu Hong1 , Zhang Xin1 ,Chen Hong2. Department of Nephrology1 , Department of Urology2 , Pediatric Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201102, China
Corresponding author: Xu Hong, Email: hxu@ shmu. edu. cn
【Abstract】 Vesicoureteral reflux ( VUR) is the commonest urinary tract diseases in children. It predisposes subjects to acute pyelonephritis,

and is the most important risk factor for renal scars formationafter urinary tract infections in children. Up to now, controversies

still exist on the diagnosis and treatment of VUR, mainly focusing on which children should be assessed for existence of VUR, and which children
should receive what kind of treatment once VUR is recognized. In research on its pathogenic mechanisms,VUR has been found to be a genetic disorder

with features of racial differences, and genetic heterogeneity,etc. So far, there have not been internationally-recognized consistent major disease-causing genes.

Studies to clarify the different gene mutations for causing VUR, will help to judge whether the renal scars arecongenital or acquired ones, so as to make precise diagnosis and precise treatment.
【Key words】 Vesicoureteral reflux; Urinary tract infection; Child; Gene; Precise medicine
膀胱输尿管反流( vesicoureteral reflux, VUR) 是儿童最为常见的泌尿系疾病, 是指尿液从膀胱异常
地反流至上尿路, 其在一般人群中发病率为1% ~ 2%[1] ,在发热性尿路感染患者中则为 30% 左右[2] 。
我国 VUR 的发病率至今尚没有报道,通过对复旦大学附属儿科医院肾内科以往 12 年里( 2000 年 1 月至
2012 年 12 月) 、年龄 2 岁以下、因发热性尿路感染前来就诊的婴幼儿的医学记录进行回顾性分析,发现原
发性 VUR 的比例为 34. 0% ,其中值得关注的是患中高级别( Ⅲ ~Ⅳ) VUR的比例相对较大( 84. 8% ) [3] ,远
远高 于 同 期 其 他 国 家 报 道 的 比 例 ( 42.7%~50% ) [2,4] 。VUR目前诊断的金标准仍是排泄性逆行
尿路造影( micturating cystourethrography,MCU) ,根据MCU 将反流级别分为 I ~ V 级。原发性 VUR 是由于
输尿管膀胱连接处发育不良所致,且与过短的膀胱内隧道密切相关。VUR 有一定的自愈率,但其自愈的确
切机制尚不清楚,目前认为是与输尿管膀胱连接处重塑、膀胱内段输尿管的延伸、及膀胱排泄动力学的稳
定等多因素综合作用相关。自愈的可能性与反流级别、性别、年龄、是否伴有排泄功能紊乱、有无肾疤痕
形成及 VUR 发病时膀胱的容量大小相关。VUR 使患儿更易出现肾盂肾炎,被认为是儿童尿路感染后肾疤
痕形成的最重要的风险因素,5% ~ 10% 的患儿因反流性肾病的存在最终走向终末期肾病[5] 。
到目前为止, 对 VUR 的诊断及治疗仍充满争议,这些争议主要围绕哪些儿童应该评估反流的有
无,以及一旦确诊 VUR 时哪些儿童又应该接受治、及接受何种治疗。
一、哪些患儿应该评估膀胱输尿管反流?
在 MCU 是否应在首次尿路感染后常规进行的问题 上, 修 订 后 的 美 国 儿 科 学 协 会 ( American
Association of Pediatrics,AAP 2011) 指南[6] 及英国国立卫生与临床优化研究机构 ( National Institute for
Health and Clinical Excellence,NICE 2007) 指南[7] 均持较为审慎的态度。AAP 2011 指南推荐首次发热
性尿路感染的婴儿应完善泌尿系 B 超,但认为 MCU不应作为常规检查项目, 除非超声提示有异常情况
( 如肾积水、肾疤痕等) 。但若是第 2 次尿路感染,则应进行 MCU 检查, 这是基于高级别 VUR 患儿反复
尿路感染的可能性增高的考虑。NICE 2007 指南也不建议对所有首次尿路感染患儿进行影像学检查,
建议 MCU 仅在 6 个月龄以下的不典型尿路感染和复发性尿路感染患儿中进行。而肾静态显像( 99mTcdimercaptosuccinic acid,DMSA) 在 NICE 2007 指南中
则建议仅对年龄小于 3 岁的不典型或反复的尿路感染、及 3 岁以上复发性尿路感染患儿采用,且一般于
尿路感染后 4 ~ 6 个月后进行。
   但需要注意的是,我国的国情与欧美国家不同。欧美国家产前超声技术较为成熟, 许多先天性泌尿
系统生殖系统发育缺陷的胎儿在产前就获得了早期诊断,生后在尿路感染发生之前就完成了一系列必
要的影像学评估。意大利一项对 300 例发热性尿路感染患儿的研究只发现 3 例 IV 级、1 例 V 级 VUR
患儿[8] 。而我国产前 B 超尚不完善, 且各地超声检测质量高低不一,致高级别 VUR 患儿比例明显高于
国外报道比例。因此对于我国国内首次发热性尿路感染患儿群体,通过前期回顾性研究分析,建议可先
行泌尿系统超声及 DMSA 检查。如果超声或 DMSA结果异常, 则进一步行 MCU 检查排除 VUR 可能。
如果两者检查结果均未见异常, 则可暂缓 MCU 检查,但需向家长说明,警惕尿路感染复发可能。如果
有尿路感染反复,则建议尽早行 MCU 检查。
另外需要补充的是,还有一部分 VUR 患儿可能表现为产前肾积水,尽管在产前超声检查中,尚没有
检查方法可以可靠诊断 VUR,但是肾积水或输尿管积水都提示 VUR 可能性。胎儿泌尿协会和美国泌
尿协会推荐对Ⅲ ~ Ⅳ级肾积水、或超声提示存在输尿管扩张、囊肿及膀胱憩室、膀胱壁增厚、后尿道扩
张可能的患儿需进行 MCU 检查[9-10] 。
二、VUR 患儿的治疗方式
VUR 治疗的目的是预防反复发热性尿路感染及预防肾损害。一些研究表明给予 VUR 患儿预防
剂量的抗生素, 特别是那些高级别 VUR 的患儿, 可以防止尿路感染反复发作[11-12] 。而是否应予以手术
治疗,则需考虑患儿远期感染、肾疤痕形成及发展为慢性肾脏疾病的风险、自愈的可能及父母的选择。
( 一) 内科保守治疗
预防性抗生素治疗是预防反复尿路感染的一般方法。每日给予小剂量抗生素基于以下认识: 与反
流相关的肾疤痕只出现在受感染尿液的部位, 而且大部分患儿 VUR 可自愈,在自愈前保持尿液无菌可
避免肾实质疤痕形成及手术治疗。
修订后的 AAP 和 NICE 指南均不推荐予以首次尿路感染后的婴儿及儿童预防性抗生素治疗。美国
泌尿协会指南认为连续性预防性使用抗生素没有理论依据,但是推荐对婴儿和患有膀胱直肠功能紊乱
( bladder and bowel dysfunction,BBD) 的 VUR 患儿预防性使用抗生素[13] , 因为 BBD 与频繁复发的尿路
感染、VUR 较低的自愈率相关。
但以上治疗原则的制定是基于当时专家的经验,缺乏有力的循证医学证据,其正确性频频受到了
质疑: 长期随访发现预防性使用抗生素并不能明显降低 VUR 患儿尿路感染和肾疤痕的发生率,反而会
导致耐药性等一系列问题的发生[14-15] 。为了更好地回答这一问题, 近年来国外 Swedish 及 RIVUR 等随
机对照试验相继开展。Swedish 试验中,与无预防性用药的监测组比较, 连续性预防用抗生素及内镜注
射治疗,大幅度降低了 1 ~ 2 岁Ⅲ ~ Ⅳ级 VUR 儿童反复发热性尿路感染和新疤痕形成的比例[11] 。而
在 RIVUR 试验中,也同样肯定了预防性抗生素治疗对于阻止尿路感染反复发作的积极作用, 但是对于
肾疤痕形成的作用尚待进一步考究[12] 。同样需要注意的是,尽管持续预防性使用抗生素是安全的且
可耐受,但是会导致细菌的高耐药率, 在 RIVUR 研究中,预防性抗生素使用组患儿的尿路感染反复发
生更容易是被耐药菌所引起。
综上,我们目前建议 VUR 反流级别较低且泌尿系统超声及 DMSA 检查均正常者可尝试随访观察治
疗,可暂 不 预 防 性 使 用 性 抗 生 素; 但 对 于 高 级 别VUR、泌尿系统超声或 DMSA 结果异常的Ⅰ ~ Ⅲ级
VUR,推荐小剂量抗生素预防尿路感染复发,密切监测随访,等待 VUR 自愈。但是对于那些既往已有肾
疤痕形成、或虽经预防性抗生素治疗但仍有反复尿路感染及新肾疤痕形成的 VUR,需考虑中断内科保守治疗,转为手术治疗。
( 二) 外科干预治疗
VUR 的外科治疗策略在过去的 30 年内发生了很大的变化,并还在持续改变中。决定是否外科干预的
指征包括: 患儿年龄、反流级别、临床病程、肾损害情况及家长意愿等。外科干预包括手术治疗和内镜下
治疗两大部分。通过各类外科措施重建输尿管膀胱连接处的抗反流机制,达到预防发热性尿路感染及相
关肾损害的目的。外科矫治 VUR 能显著降低肾盂肾炎的发生率,特别是对于反复发生肾盂肾炎、顽固性
反流的患儿而言,外科干预会有更大的收益。
1. 手术治疗: 无论是传统开放手术还是腹腔镜或机器人腹腔镜手术,均是通过延长膀胱内输尿管的长
度( 膀胱黏膜下输尿管长度和输尿管直径比例为 4 ~5∶ 1) ,以对抗逼尿肌的收缩达到抗反流的目的。
( 1) 开放手术: 自 1952 年 Hutch 首次报道通过延长膀胱内输尿管长度来治疗 VUR 开始,现已发展
出各类术式。根据是否打开膀胱, VUR 的手术可分为膀胱 外 及 膀 胱 内 两 大 类。膀胱外术式以
LichGregoir 法为代表[16] 。该术式的优点是无需打开膀胱,故术后血尿、膀胱痉挛发生率低, 若输尿管存在
扩张亦无需进行输尿管裁剪; 而缺点则是存在盆腔神经受损的风险,特别是双侧手术的患儿,术后可能
出现尿潴留,一般 1 岁内患儿不建议采用。膀胱内术式包括 Politano-leadbetter、Glenn-Anderson、Cohen
法等,其中 Cohen 法最为经典。Cohen 法的优点是操作相对容易,能获得更长的黏膜下隧道距离,并能
避免输尿管扭曲; 缺点则是改变的输尿管开口的位置和角度,导致术后逆行留置输尿管导管困难。无
论采用膀胱内 /外何种术式, 开放手术矫治 VUR 都具有很高的成功率。Ⅰ ~ Ⅴ级反流开放手术的成功
率依 次 为 99. 1% 、99. 0% 、98. 3% 、98. 5% 和80. 7%[17] 。大量的前瞻性随机对照研究表明,虽然
开放手术不能显著减少新生肾疤痕的发生, 但可明显降低发热性尿路感染的发生率[18] 。由于术后疼
痛且需留置一定时间的导尿管等原因, 开放手术需要住院治疗。然而近年来随着手术技巧的发展和提
高,耻骨上膀胱造瘘、术区负压引流、留置输尿管支撑管等措施已逐步被抛弃,再加上术后疼痛管理、适
当使用抗生素等措施,VUR 开放手术术后恢复越来越迅速,现开放术后血尿、膀胱痉挛、排尿困难等并发症等已少见。
( 2) 腹腔镜和机器人辅助腹腔镜手术: 腹腔镜手术治疗 VUR 最早出现于 90 年代中期。由于儿童
盆腔空间有限,目前所有腔镜手术均采用经腹入路,膀胱内 /外各种术式均有报道。自 2005 年 Emir、
Chung 等[19-20] 首先报道气膀胱腹腔镜下 Cohen 术式后,腹腔镜矫治 VUR 受到了越来越多临床医生的欢
迎。机器人辅助腹腔镜手术是近年来的腹腔镜技术发展热点,机器人辅助技术的操作更便捷,能更清晰
的分辨组织结构,保护盆腔神经,有效避免损伤[21] 。
目前膀胱内 /外入路均有成功报道[22] 。腹腔镜手术具有 与 开 放 手 术 相 似 的 高 成 功 率 ( 88% ~
100% ) [23] 。与开放手术相比,腹腔镜手术住院天数少、术后疼痛轻、创伤小、术后恢复快。但腹腔镜手
术对术者的技术要求更高,手术时间也略长。
2. 内镜注射治疗: 1984 年 Puri 和 O' Donnell 首次采用内镜下注射填充物的方法治疗 VUR( STING
法) ,Kirsch 等[24] 于 2004 年报道了 HIT 法。其原理均是利用内镜将各类填充物注射于输尿管膀胱壁间
段的黏膜下层,填充物使得输尿管末端及开口位置抬高,从而达到抗反流的目的。内镜注射的技术和
材料发展迅速,2001 年美国 FDA 批准 Deflux 治疗VUR,Deflux 是 Salix 公司生产的一种硬化剂, 由平
均直径 130 微米的聚糖酐微球体和起载体作用的透明质酸构成。我国目前尚未批准相关药物的使用。
较开放手术,内镜注射的成功率稍低,报道在44% ~92% 不等[25] 。内镜注射治疗 VUR 的成功率与术前
反流级别、是否合并其它解剖 /功能异常、术者经验等因 素 有 关[26-27] 。 一 项 包 括 了 5 527 例 患 者
( 8 101 侧) 的系统性 Meta 分析表明, 内镜注射治疗Ⅱ ~ Ⅴ级反流的成功率依次为 78. 5% 、72% 、63% 和
51% ; 如果第 1 次注射不成功,第 2 次注射治疗的成功率 为 68% , 第 3 次 为 34% , 总 的 成 功 率 为
85%[28] ; 合并神经原性膀胱的 VUR 患者内镜下注射的成功率为 62% ; 重复输尿管 VUR 的成功率为
50% 。内镜治疗已被证明安全、并发症少,大量的研究表明术后梗阻发生率 0. 7% ~ 1%[29] 。由于其操
作简单快速、几无术后疼痛、微创美观、可门诊手术完成的特点,现在国外已部分取代抗生素治疗和开
放手术,受到家长和临床医生等欢迎[30] , 但其对高级别反流的治疗效果, 尚有待更长时间随访来进一
步验证。
三、精准医疗发展对 VUR 诊疗的重要性国外研究小组设计不同的网络评估软件用于预
测 VUR 自愈的可能性, 以期给予个体化治疗[31] 。
但是个体存在差异性, 反流性肾病并不都是获得性的,一些反流与先天性肾发育不良并存,是肾脏和尿
路的先天畸形综合征的一部分。认为慢性肾脏疾病是由 VUR 相关的肾发育不良导致的观点现在已经
引发对积极干预治疗 VUR 措施的质疑。现在人们越来越希望保守治疗,期望 VUR 可以随着时间推移
而自愈。因此,当前治疗应基于患者的年龄、健康状态、发生肾损害的风险、临床表现、肾功能及父母的
选择而给予个体化治疗。在这种情况下, 我们的首要任务是必须分辨出哪些是可能发生肾损害、发展
为慢性肾脏疾病的高危因素的患儿, 而这迫切需要精准医学的发展。
精准医学是根据每个人不同的基因背景来制定个性化治疗方案。精准医学是以个性化医疗为基
础,联合分子遗传学检测技术发展而来。这些新技术对基因进行检测,以更深入、更准确和更全面地反
映疾病的本质特征, 为疾病诊断和治疗以及健康管理提供依据。
VUR 正是一种遗传性疾病, 这为其疾病本身进行精准医疗提供了机会。VUR 同卵双胞胎的患病
一致性( 80% ~ 100% ) 远高于异卵双胞胎的患病一致性( 35% ~ 50% ) [32] 。从 20 世纪 60、70 年代开
始,就有很多国外学者对其进行遗传学方面的研究,希望能够找到致病基因, 明确该病及其并发症的发
病机制,协助临床诊断和治疗; 同时也有利于高风险患儿的早期检出。我们研究小组也曾对 26 例 VUR
患儿的血管紧张素转换酶( ACE) 基因多态性进行相关性研究,发现 ACE 基因 ID 或 DD 型很可能就是
VUR 患儿肾疤痕形成的相对独立危险因素[33] 。后期又曾对 50 例 VUR 患儿的 UpⅢ、Robo2 及 Ret 基
因的部分片段进行了测序研究, 然而由于该病具有种族差异性、遗传异质性等特点,迄今为止国际上尚
没有公认的、一致的主要致病基因。但是可喜的是,近年来二代测序技术的发展, 使基因学研究从分析
单个基因演变为数百个基因同时分析及整个信号通路的研究,无疑有助于改善遗传学肾脏疾病患者的
诊断与治疗。近期我们课题组已对 37 例 VUR 患儿( 27 例单纯 VUR、10 例 VUR 合并其它尿路畸形)
进行全外显子组测序,初步分析发现 33 例患儿测序阳性,均携带 2 个及以上与 VUR 发生相关的基因,
现正在进行后续的分析和验证工作。但是, 将导致疾病的分子机制鉴定出来仍十分困难。将要面对的
一个重大挑战就是怎样将二代测序获得的信息与个体化医学最好地整合起来。总之, 明确不同基因突
变所致的 VUR 的研究,有助于根据不同致病基因做出肾疤痕形成是先天性还是后天性的判断, 从而在
临床做出精确诊断和制订有针对性的治疗方案。明确基因诊断后,可以通过产前基因诊断或胚胎植入
前进行干预。如果是有 VUR 家族史的,应该在孕前或孕早期进行遗传咨询,明确下一代发病的概率,从
而制定出相应的产前基因诊断程序, 加快基因学向临床一线的转化。
综上所述,目前对于 VUR 的诊断和治疗方面虽然仍存有争议,但各国对于该病的临床和基础研究
却从未懈怠, 充分说明了该病在儿科中的重要性。我们坚信,随着近期精准医学发展, 对 VUR 的研究
将推动个性化医疗的发展, 实现对该病的精准治疗和预防。
参 考 文 献
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( 收稿日期: 2016-03-04)
( 本文编辑: 陈瑛、王建中)